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深度解析|脂質(zhì)納米粒(LNP)遞送RNA藥物全過程+如何設(shè)計LNP!

關(guān)鍵詞:LNP 脂質(zhì)脂肪粒
時間:2022-02-22 13:33:47


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前言

  脂質(zhì)納米粒(LNP)是一種具有均勻脂質(zhì)核心的脂質(zhì)囊泡,廣泛用于小分子和核酸藥物的遞送,近因其作為COVID-19mRNA疫苗遞送平臺的巨大成功而備受關(guān)注。由mRNA誘導(dǎo)的瞬時蛋白表達(dá)的應(yīng)用遠(yuǎn)不止傳染病疫苗,在癌癥疫苗、蛋白質(zhì)替代療法和罕見遺傳病的基因編輯組件等也具有巨大的潛在應(yīng)用價值。然而,裸露的mRNA本身極不穩(wěn)定,易被核酸酶和自水解而快速降解。LNP的封裝可以保護(hù)mRNA不受細(xì)胞外RNA酶的影響,并協(xié)助mRNA的胞內(nèi)遞送。2021年8月,Gaurav Sahay等在Accounts of Chemical Research上發(fā)表綜述,討論了LNP在RNA遞送中的核心作用,對LNP的設(shè)計及其更廣泛的應(yīng)用具有重要的借鑒意義。

介紹

  近年來,脂質(zhì)納米粒(LNP)已成功作為RNA疫苗和療法的遞送平臺。裸露的RNA是一種帶負(fù)電荷的親水性大分子,由于細(xì)胞膜的靜電排斥,難以進(jìn)入細(xì)胞,且易被無處不在的RNA酶迅速降解。因此,需要保護(hù)性外殼才能進(jìn)入細(xì)胞。因為細(xì)胞膜主要由脂質(zhì)組成,利用脂質(zhì)囊泡包封RNA可通過細(xì)胞膜并將RNA釋放到細(xì)胞質(zhì)中。因此,囊泡首先應(yīng)該是一種帶正電的脂質(zhì),能夠結(jié)合帶負(fù)電的RNA。然而,由永久性陽離子脂質(zhì)組成的囊泡由于能與帶負(fù)電的細(xì)胞膜發(fā)生靜電作用而引起細(xì)胞毒性,脂質(zhì)結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)展成為能夠?qū)?nèi)體酸性環(huán)境響應(yīng)而帶正電荷的分子。

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圖1:LNP的結(jié)構(gòu)

  目前,LNP由結(jié)構(gòu)脂質(zhì)(模擬細(xì)胞膜并屏蔽正電荷)和聚(乙二醇)修飾脂質(zhì)(防止LNP聚集和與生物環(huán)境發(fā)生不必要的相互作用)。個siRNA-LNP藥物Onpattro獲得FDA批準(zhǔn),mRNA-LNP COVID-19疫苗(Comirnaty)的成功以及Moderna的COVID-19疫苗獲得緊急使用授權(quán)(EUA)是該領(lǐng)域的里程碑性事件?;贚NP的遞送平臺對于核酸遞送是安全的,且同樣適用于各種治療性貨物遞送。盡管如此,目前還沒有適用于所有疾病的萬能解決方案,因此持續(xù)性的LNP優(yōu)化工作依然在進(jìn)行。

LNP的制備

  LNP的制備取決于自組裝能力,即脂質(zhì)成分發(fā)生分子間相互作用而自發(fā)組織成納米結(jié)構(gòu)實體。首先,帶負(fù)電荷的核酸和帶正電荷的脂質(zhì)之間通過靜電結(jié)合,然后,通過脂質(zhì)組分之間的疏水作用和范德華作用進(jìn)行組裝,進(jìn)而形成LNP。由于脂質(zhì)化學(xué)的多樣性、核酸的獨特性以及兩者混合的時間特性,自組裝早期階段的表征和對LNP終性質(zhì)相關(guān)影響的研究依然具有挑戰(zhàn)性。LNP制備方案至少會在兩方面影響自組裝產(chǎn)物:LNP的均勻性和核酸負(fù)載效率。

  LNP制備方法很多,包括脂質(zhì)體擠出法、薄膜水化法、納米沉淀法、微流控以及沖擊射流式混合法等。其中,常用的方法是水相和脂質(zhì)成分快速混合法。微流控法具有良好的重復(fù)性,但是對于中試生產(chǎn)而言,微流控通量小,無法實現(xiàn),輝瑞公司采用的是Knauer的IJM設(shè)備,該設(shè)備采用沖擊式射流混合法,此設(shè)備通量大,沒有一次性耗材等特點,在這次大規(guī)模生產(chǎn)中大放光彩。

LNP配方成分

  目前,經(jīng)典的LNP的脂質(zhì)成分通常包括四種:可電離脂質(zhì)(或陽離子脂質(zhì))、輔助脂質(zhì),膽固醇,聚乙二醇化脂質(zhì)(PEG-脂質(zhì))。

  ■ 陽離子脂質(zhì)(CLs)和可電離脂質(zhì)(ILs)

  陽離子脂質(zhì)(CLs)和可電離脂質(zhì)(ILs)可通過靜電相互作用啟動自組裝的步。含有陽離子脂質(zhì)的脂質(zhì)復(fù)合物仍然廣泛用于核酸遞送。然而,由于毒性問題和缺乏體內(nèi)效力,已基本被pH響應(yīng)性可電離脂質(zhì)所取代。LNP配方中,生理pH下可電離脂質(zhì)表現(xiàn)為中性,而在內(nèi)體的酸性環(huán)境中則帶正電荷。由于有效性和毒性特征的大程度改善,pH依賴性的電離能力使可電離脂質(zhì)成為核酸遞送的合適材料。可電離脂質(zhì)在配方中的占比通常為總脂質(zhì)的30%?50%。目前,許多研究致力于微調(diào)可電離脂質(zhì)的性質(zhì)以進(jìn)一步提高效率,尤其在難以到達(dá)的人體組織中遞送效率的提高。陽離子脂質(zhì)和可電離脂質(zhì)的整體結(jié)構(gòu)可分為三個部分:(1)頭部、(2)連接片段、(3)尾部。

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圖2:CLs和ILs的整體結(jié)構(gòu)

  頭部

  可電離脂質(zhì)的頭部基團(tuán)通常帶有正電荷。頭部基團(tuán)的大小和電荷密度主要參與包裹核酸,穩(wěn)定LNP,與細(xì)胞膜相互作用及促進(jìn)內(nèi)體逃逸等過程。常見的可電離脂質(zhì)僅包含一個頭部基團(tuán)、有時也包含幾個頭部基團(tuán)。典型的頭部基團(tuán)包括胺(伯胺、仲胺、叔胺、季胺)、胍、雜環(huán)基團(tuán)等。臨床上使用的可電離脂質(zhì)(DLin-MC3-DMA, SM-102, ALC-0315)包含叔胺頭部、可發(fā)生pH依賴性的離子化。ALC-0315和 SM-102的頭部基團(tuán)還含有一個末端羥基,可以減少頭部基團(tuán)的水化作用,提高與核酸的氫鍵相互作用,從而可能提高轉(zhuǎn)染能力。

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圖3:部分ILs的結(jié)構(gòu)、cpKa和cLogP

  連接片段

  連接片段可以將頭部與尾部連接起來,有時連接片段也會隱藏在尾部內(nèi)(SM-102、ALC-0315)。連接片段會影響LNP的穩(wěn)定性、生物降解性、細(xì)胞毒性和轉(zhuǎn)染效率。常見的連接片段如圖2所示??呻婋x脂質(zhì)可能包含一個或多個連接片段;而大多數(shù)可電離脂質(zhì)只包含一種類型的連接片段,原因可能是容易合成。連接片段可分為不可生物降解(如醚類和氨基甲酸酯類)和可生物降解(如酯類、酰胺類和硫醇類)兩類。生物可降解連接片段是,因為通常可在體內(nèi)快速清除,可多次劑量使用和減少副作用。DLin-MC3-DMA、ALC-0315和SM-102都含有酯鍵連接片段。其中SM-102的酯基周圍的修飾會影響LNP的清除、配方穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)染效率。

  尾部

  疏水性尾部會影響pKa,親脂性,流動性和融合性,從而影響LNP的形成和效力。可電離脂質(zhì)通常含有1~4條疏水尾部,其中包含8~20個碳原子。尾部可以是飽和/或不飽和的脂肪鏈,其不飽和程度可通過調(diào)節(jié)膜不穩(wěn)定的相關(guān)性質(zhì)影響核酸遞送。DLin-MC3-DMA有兩條亞油基尾部,而ALC0315和SM-102則有兩條分支飽和尾部,被認(rèn)為具有錐形幾何形狀,促進(jìn)內(nèi)體膜不穩(wěn)定性和核酸的胞質(zhì)內(nèi)釋放。

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  可電離脂質(zhì)性質(zhì)

  可電離脂質(zhì)可當(dāng)作是一種多組分分子,其中每一部分都必須設(shè)計,以安全有效地包裝和遞送核酸。了解可電離脂質(zhì)的整體特性也有助于下一代可電離脂質(zhì)的開發(fā)和設(shè)計。其中計算pKa(cpKa)是主要參數(shù),可以通過計算機(jī)容易獲得。可電離脂質(zhì)的cpKa通常為9-10.5。近研究表明,cpKa與實際pKa非常接近??呻婋x脂質(zhì)的cpKa可影響相應(yīng)LNP配方的整體pKa,當(dāng)可電離脂質(zhì)的cpKa約為8.5~10.5時,LNP的pKa大約為6~7??呻婋x脂質(zhì)的cpKa和LNP的pKa之間的差值似乎是一致的,約為2?4個單位。因此,cpKa可用于指導(dǎo)新型可電離脂質(zhì)的設(shè)計。

  可電離脂質(zhì)的另外兩個性質(zhì)參數(shù)是cLogP和cLogD,分別表示分子在非電離和電離狀態(tài)下的親脂性。近,Rajappan的工作研究了pKa、cpKa和cLogD對siRNA-LNP遞送效率的影響,發(fā)現(xiàn)cLogD為10-14的可電離脂質(zhì)的效果好。因為常見的可電離脂質(zhì)的cLogP值在15?20的范圍內(nèi),因此,可電離脂質(zhì)的親脂性也應(yīng)該用于設(shè)計下一代可電離脂質(zhì)。由于可電離脂質(zhì)的電離性(cpKa)和親脂性(cLogP)可以影響從與核酸形成初始復(fù)合物到終納米顆粒的形成和貨物遞送的過程,因此,同時考慮cpKa和cLogP將加速有效可電離脂質(zhì)的開發(fā)。然而,還需要更多的研究來進(jìn)一步證實這種結(jié)論。

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圖4:iPhos兩性脂質(zhì)

  除了傳統(tǒng)的陽離子脂質(zhì)和可電離脂質(zhì)外,還有兩性脂質(zhì)。近的一項研究中,Liu等合成了一個包含500多個分子的兩性脂質(zhì)庫,稱為iPhos。iPhos由胺基、短疏水尾巴和磷酸基團(tuán)連接片段組成。研究認(rèn)為帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)促進(jìn)了膜的融合并誘導(dǎo)了內(nèi)體逃逸,其中配方9A1P9可以優(yōu)先將目的核酸遞送到肝和肺。

  總之,可電離脂質(zhì)的各部分性質(zhì)能夠影響LNP的整體配方和生物學(xué)特性。在過去的50年里,大量的系統(tǒng)性研究致力于設(shè)計理想的可電離脂質(zhì)。其中一些可電離脂質(zhì)已被FDA批準(zhǔn)用于基因貨物的遞送。然而,還需要大量的研究設(shè)計能夠高效遞送不同類型基因貨物的無毒非肝靶向可電離脂質(zhì)。

  ■ 膽固醇

  膽固醇是一種天然豐富的細(xì)胞膜成分,常作為LNP配方的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)。LNP配方中膽固醇占比約20?50%。膽固醇是動物細(xì)胞膜的豐富成分,通常從羊毛等天然原料中大量提取。膽固醇在細(xì)胞攝取中的作用很長一段時間一直被忽視。研究發(fā)現(xiàn),用天然植物甾醇(如β-谷甾醇和氧化膽固醇衍生物)取代LNP配方中的膽固醇,可以顯著改善mRNA的遞送,可能由于內(nèi)吞途徑中不同的脂質(zhì)運輸和LNP內(nèi)體逃逸的增強(qiáng)的結(jié)果。雖然目前還不完全清楚為什么含有β-谷甾醇的LNP更有可能逃脫溶酶體途徑,但它們的形狀多態(tài)性和多層結(jié)構(gòu)組織可能會使內(nèi)體膜變形或延長核酸釋放的時間框架。膽固醇主要存在于LNP的外殼,這解釋了為什么對固醇結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾可能會引起LNP表面的組織變化。

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圖5:膽固醇和β-谷甾醇

  此外,近的研究表明,當(dāng)接觸載脂蛋白E(ApoE)時,膽固醇會從LNP核心轉(zhuǎn)移到脂質(zhì)外殼上。這些結(jié)果表明,與可電離脂質(zhì)相比,雖然膽固醇相對惰性,但膽固醇及其衍生物可能影響細(xì)胞識別途徑。然而,關(guān)于LNP配方中膽固醇的修飾,仍然存在許多未知和挑戰(zhàn)。例如,植物甾醇沒有膽固醇那么豐富,供應(yīng)稀少,生產(chǎn)成本高,可能會阻礙它們在LNP配方中的應(yīng)用;原料的性質(zhì)和相應(yīng)的痕量雜質(zhì)可能會導(dǎo)致LNP的批次差異性。固醇和脂質(zhì)的立體化學(xué)也可能對LNP配方產(chǎn)生潛在影響,如立體化學(xué)是否會影響脂質(zhì)的識別、運輸和循環(huán)利用? 不同對映體在LNP表面的脂質(zhì)堆積是否有顯著差異? 這些問題的答案需要進(jìn)一步的研究探索。

  ■ 磷脂

  磷脂有助于包裹核酸和穩(wěn)定LNP。與其他組分相比,針對于它們的研究相對較少,通常配方中占比為總脂質(zhì)的10%?20%。磷脂通常也作為LNP配方的結(jié)構(gòu)脂質(zhì),因為它們可以自發(fā)地組織成脂質(zhì)雙層,且較高的相變溫度增強(qiáng)LNP的膜穩(wěn)定性。與細(xì)胞膜類似,磷脂位于LNP的外圍。這些脂質(zhì)通常是半合成的。例如,磷脂酰膽堿通常來源于蛋黃和大豆等天然原料,并且可以進(jìn)行化學(xué)修飾(如增加脂肪酸尾巴)。

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圖6:DSPE、DOPE和DGTS的結(jié)構(gòu)

  1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DSPC)是一種臨床用于siRNA療法Onpattro和SARS-CoV-2 mRNA疫苗的LNP中的結(jié)構(gòu)脂質(zhì)。DSPC的結(jié)構(gòu)由磷脂酰膽堿頭部基團(tuán)和兩個飽和的18碳尾部組成,兩個尾巴形成緊密堆積的脂質(zhì)雙層。在LNP中,DSPC主要位于納米粒子表面和在納米粒核心中的較為邊緣位置。1,2二油?;?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE)是另一種常用于LNP臨床前研究的磷脂。DOPE的不飽和尾巴不僅形成了更具流動性的脂質(zhì)層,而且能夠形成六角相(HII)的組織形式,HII相能夠促進(jìn)脂質(zhì)膜與內(nèi)體膜的融合,導(dǎo)致核酸的胞質(zhì)釋放。

  一些研究表明,與DSPC相比,DOPE-LNP可以提高RNA的轉(zhuǎn)染效率。近Zhang等報道,靜脈給藥后,包含DOPE的C12-200 LNP可在肝臟中積累,而包含DSPC的C12-200 LNP則在脾臟中積累,證明了結(jié)構(gòu)脂質(zhì)對LNP生物分布的影響。Sahay等發(fā)現(xiàn)在MC3-LNP中,用天然糖脂替代DSPC會影響mRNA的轉(zhuǎn)染效率,植物來源的膜脂質(zhì)1,2二棕櫚酰-sn-甘油-3-o-4'-(N,N,N-三甲基)高絲氨酸(DGTS)隨著不同給藥途徑具有不同的轉(zhuǎn)染效率。總之,這些研究表明結(jié)構(gòu)脂質(zhì)在基于LNP的RNA遞送中具有重要作用。

  ■ PEG修飾脂質(zhì)

  PEG修飾的脂質(zhì)(PEG-脂質(zhì))是LNP中調(diào)控半衰期和細(xì)胞攝取的一個重要組分。LNP組裝時,由于親水性和大體積,PEG鏈位于納米粒子的外殼上。與其他納米載體一樣,PEG為LNP提供了一個外部聚合層,以阻止血清蛋白吸附和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的攝取,延長了體內(nèi)的循環(huán)時間。PEG還可以防止納米顆粒在儲存過程和血液中的聚集。此外,PEG-脂質(zhì)的數(shù)量可能決定顆粒的大小。PEG-脂質(zhì)的另一個潛在目的是實現(xiàn)LNP的表面功能化。功能化的PEG-脂質(zhì)可以將LNP與配體或生物大分子生物偶聯(lián)。例如,Singh等使用DSPE-PEG-胺與透明質(zhì)酸偶聯(lián),實現(xiàn)腫瘤靶向;Parhiz等采用DSPE-PEG-馬來酰亞胺與抗體偶聯(lián)。雖然PEG對LNP的穩(wěn)定性和生物偶聯(lián)具有重要意義,但其解吸對細(xì)胞轉(zhuǎn)染也至關(guān)重要。PEG從LNP中脫落的PEG可以通過血清蛋白(如載脂蛋白和白蛋白)進(jìn)行調(diào)理,這些蛋白是LNP的受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用的關(guān)鍵效應(yīng)因子。Akinc等證實ApoE與LNP結(jié)合,實現(xiàn)低密度脂蛋白受體(LDLR)介導(dǎo)的肝細(xì)胞內(nèi)化。

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圖7:PEG-脂質(zhì)結(jié)構(gòu)

  由于PEG-脂質(zhì)能夠抑制ApoE與LNP的結(jié)合,過量的PEG-脂質(zhì)對LNP的細(xì)胞攝取和轉(zhuǎn)染可能產(chǎn)生不利影響。由于與ApoE容易結(jié)合,含有較少PEG-脂質(zhì)的LNP似乎更有效遞送核酸。PEG-脂質(zhì)的脂鏈長度也是決定解吸速率的重要因素。Mui等報道,PEG從LNP膜上的脫落程度與PEG-脂質(zhì)中脂鏈的長度成反比,因為PEG-脂質(zhì)和LNP膜之間的疏水相互作用隨著PEG-脂質(zhì)的脂鏈長度的增加而增加。

  Suzuki等認(rèn)為PEG脫落速度也可能影響抗PEG抗體的產(chǎn)生,并造成重復(fù)給藥的并發(fā)癥。靜脈注射用的LNP配方中PEG-脂質(zhì)含量很少超過2%。然而,致密的PEG層可能有利于實現(xiàn)肝外靶向。Lee等研究表明,含有5%的PEG-脂質(zhì)的LNP腫瘤積累高于含有2.5%的PEG-脂質(zhì)的LNP。Lokugamage等證明PEG-脂質(zhì)對于霧化LNP的遞送至關(guān)重要。因此,LNP中PEG-脂質(zhì)的數(shù)量和類型可能需要根據(jù)臨床需要進(jìn)行仔細(xì)調(diào)整。

LNP性質(zhì)

  LNP的平均粒徑和粒徑分布是LNP質(zhì)量和各種應(yīng)用適宜性的重要初始決定因素。這些特征通常通過動態(tài)光散射(DLS)進(jìn)行表征。通常,LNP的佳粒徑為20?200nm,因為這個大小使LNP足夠牢固以承受流體流動(如血液和淋巴),同時允許LNP穿過間質(zhì)。LNP大小通常通過改變PEG-脂質(zhì)的量或混合參數(shù)(如流速和體積比)來調(diào)節(jié)。LNP的大小可能會影響LNP的內(nèi)化、生物分布、降解和清除,且不同的應(yīng)用可能需要不同的粒徑大小。例如,小鼠模型中,皮下給藥時,45nm-siRNA-LNP的遞送效率好,而靜脈給藥時,80nm-siRNA-LNP則有效。然而,在嚙齒動物和非人靈長類動物中對不同mRNA-LNP粒徑大小的比較表明,當(dāng)肌肉注射LNP時,非人靈長類動物對粒徑大小并沒有那么敏感。

  LNP的表面電荷負(fù)責(zé)與細(xì)胞膜和生物環(huán)境發(fā)生相互作用。因為細(xì)胞膜帶負(fù)電荷,表面帶負(fù)電荷的LNP會與細(xì)胞膜產(chǎn)生排斥,不會被細(xì)胞吸收。另一方面,帶正電荷的LNP可能會直接破壞細(xì)胞膜,造成細(xì)胞毒性。這是可電離脂質(zhì)在LNP設(shè)計中至關(guān)重要的原因:初,含有可電離脂質(zhì)的LNP是電中性的,可以避免任何不必要的靜電相互作用,但在內(nèi)體酸性pH時會獲得正電荷。通常通過Zeta電位測量來評估LNP的表面電荷。這種技術(shù)通常用于評估膠體的聚集。雖然沒有嚴(yán)格的分類,但如果zeta電位在?20和+20 mV之間,則認(rèn)為表面電荷較弱。

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圖8:SORT-LNP

  調(diào)節(jié)LNP表面總電荷的一種常用方法是調(diào)節(jié)N/P比值,即可電離脂質(zhì)(N,代表陽離子胺)與核酸(P,代表陰離子磷酸)的比值。Carrasco等報道在含有可電離脂質(zhì)KC2的LNP中,增加N/P比可以增加表面電荷和包封率。此外,將永久帶電的脂質(zhì)引入LNP中可能會改變器官的優(yōu)先攝取傾向,且不增加表面電荷。Cheng等在小鼠中實現(xiàn)了基于脂質(zhì)電荷的選擇性器官靶向(SORT):在LNP配方中添加帶正電的脂質(zhì)會優(yōu)先靶向肺組織轉(zhuǎn)染,而帶負(fù)電的脂質(zhì)則直接優(yōu)先靶向脾臟轉(zhuǎn)染。

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圖9:脂質(zhì)的形狀結(jié)構(gòu)

  脂質(zhì)堆積可能會影響許多參數(shù),從膜的水化和變形能力到細(xì)胞攝取和貨物釋放。簡而言之,每種脂質(zhì)都可以用一個取決于極性“頭”和非極性“尾”所占體積的堆積參數(shù)來描述。結(jié)構(gòu)均勻的脂質(zhì)形成圓柱形結(jié)構(gòu)和層狀相,而不均勻脂質(zhì)則形成六角相、立方相和膠束相。反六角相(HII)似乎顯著地促進(jìn)了脂膜的融合。目前,在RNA-LNP遞送領(lǐng)域,非層狀相的可控制備相對少見,如立方相。然而,當(dāng)存在環(huán)境觸發(fā)因子時,LNP可能會發(fā)生結(jié)構(gòu)變化。Heyes等利用31P NMR波譜研究了含有一系列帶有不同脂質(zhì)尾部的陽離子脂質(zhì)的脂質(zhì)顆粒的相變行為發(fā)現(xiàn),從層狀到六角轉(zhuǎn)變溫度(TBH)較低的脂質(zhì)更易于發(fā)生膜融合,終的基因沉默效率也證明了這一結(jié)果。

  同樣,膜不穩(wěn)定理論提出,由于可電離的脂質(zhì)暴露于晚期內(nèi)體的酸性pH環(huán)境下,可電離脂質(zhì)和內(nèi)體膜中的磷脂之間的靜電相互作用導(dǎo)致膜破裂。Liu等近的一項工作利用這一概念,報道了當(dāng)一種新型可電離脂質(zhì)暴露于模擬內(nèi)體時,由31P NMR譜顯示六角相形成的證據(jù)。雖然pH誘導(dǎo)結(jié)合是脂質(zhì)材料常見的機(jī)制,但相關(guān)報道也提出其他導(dǎo)致內(nèi)膜不穩(wěn)定的方法。

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圖10:可電離脂質(zhì)實現(xiàn)膜不穩(wěn)定

  根據(jù)脂質(zhì)相和整體極性的不同,脂膜可能會夾帶水分,從而改變膜的流動性或變形性,進(jìn)而影響脂膜融合。膜水合作用也可能影響對pH的潛在響應(yīng)性,pH是一種關(guān)鍵的環(huán)境觸發(fā)因素,通常用來啟動核酸的釋放。LNP在其生命周期中遇到的pH變化如圖11所示。當(dāng)LNP進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)空間時,會被困在內(nèi)體中,而內(nèi)體在成熟為溶酶體時逐漸酸化。因此,脂膜中較高的水分含量可能會影響酸化動力學(xué),并有助于膜的快速失穩(wěn)。Koitabashi等用Laurdan分析法檢測siRNA-LNP中脂膜的失穩(wěn)對pH的響應(yīng),發(fā)現(xiàn)膜水合作用與基因沉默效率呈正相關(guān)。

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圖11:LNP在其生命周期中遇到的pH變化

  關(guān)于膜水合作用的一個有趣的觀點是,由31P NMR實驗證明了siRNA-LNP的含水量比相同配方的mRNA-LNP的含水量要少,這可能是由于親水性mRNA鏈的長度更長的結(jié)果。這些結(jié)果進(jìn)一步證實了Carrasco等的觀點,他們發(fā)現(xiàn)到低N/P比的KC2-LNP每個納米粒包含更多的mRNA和脂質(zhì),且具有較高的介電常數(shù),表明低N/P比的LNP比高N/P比的LNP發(fā)生更多的水化作用,更高的RNA溶劑化也進(jìn)一步提高轉(zhuǎn)染效率。mRNA-LNP可能對環(huán)境變化更加敏感,盡管pH敏感性的變化可能與生物過程的時間尺度無關(guān)。暴露于生物環(huán)境中的重組使LNP外殼的水化問題進(jìn)一步復(fù)雜化。

  LNP固有的水環(huán)境也對其長期穩(wěn)定性構(gòu)成了威脅。在正常環(huán)境條件下,純核酸可以通過外源RNase降解或自水解迅速變質(zhì)。雖然LNP可以保護(hù)核酸不被酶降解,但由于熱力學(xué)因素(如小化相分離),LNP傾向于聚集,導(dǎo)致核酸在納米粒子融合時丟失,終影響轉(zhuǎn)染效率。低溫儲存和冷凍干燥可能會保存RNA,但會由于形成冰結(jié)晶而破壞LNP,加入蔗糖等冷凍保護(hù)劑似乎可以緩解這一問題。有趣的是,LNP可能會根據(jù)儲存條件改變它們對器官的優(yōu)先攝取,這可能是由于它們發(fā)生重組的結(jié)果。

  值得注意的是,Pfizer/BioNTech和Moderna疫苗的儲存條件要求不同,這表明LNP配方的變化可能會顯著改變核酸親和力和LNP穩(wěn)定性。目前還沒有確定的方法來加速這些非晶體材料的穩(wěn)定性測試,意味著必須在離散的時間點對穩(wěn)定性進(jìn)行經(jīng)驗評估,如差示掃描量熱法(DSC)等熱方法可能為LNP降解提供有價值的測定。終,需要對LNP自組裝有更好的了解,才能預(yù)測基于LNP的RNA療法的下游特性。

圖12.jpg

圖12:siRNA-LNP的結(jié)構(gòu)。(a)多層囊泡;(b)納米結(jié)構(gòu)核心;(c)均質(zhì)核殼;(d)mRNA水柱

  目前,LNP的內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)問題還沒有得到解決。一些報道表明,siRNA-LNP具有一種“夾心”結(jié)構(gòu),其中siRNA與LNP外部的脂質(zhì)層相互作用。另一方面,mRNA也可能沿著LNP邊緣拉伸,占據(jù)“水泡狀”LNP內(nèi)部的水-脂界面,或者占據(jù)相互連接的水通道,在水通道中,mRNA可能由于親水性而發(fā)生移位。mRNA也可能從大部分脂質(zhì)中轉(zhuǎn)移到水泡中。近,Sahay等利用cryo-TEM的研究表明,任何偏離均勻的,球形的LNP(如,多態(tài)形狀,多層結(jié)構(gòu),或水泡)都可能提高mRNA轉(zhuǎn)染效率。然而,目前還不清楚改進(jìn)后的轉(zhuǎn)染是否受到脂質(zhì)成分分子識別的影響。

  脂質(zhì)組織的變化也可能受到溶解度的影響。雖然脂質(zhì)通常在混合前通過加熱或超聲波進(jìn)行溶解,但Yanez Artla等報道利用小角X射線散射法檢測到LNP脂膜中存在膽固醇晶體。脂質(zhì)組織也可能在暴露于生物環(huán)境時改變,當(dāng)暴露于血清中豐富的蛋白質(zhì)ApoE時,LNP在表面和核心都發(fā)生了重組。圍繞RNA遞送中脂質(zhì)組織的懸而未定的問題需要進(jìn)一步研究。

  納米粒子容易與蛋白質(zhì)發(fā)生非特異性吸附,進(jìn)而在界面處形成生物分子冠。納米粒子表面生物分子冠的形成改變了納米粒子的表面性質(zhì)和理化特性,在納米顆粒的生物分布和吞噬作用中發(fā)揮重要作用。ApoE是生物分子冠的組成部分,它影響LNP介導(dǎo)的核酸遞送。ApoE主要通過肝細(xì)胞合成,在肝臟中含量豐富,這是為什么靜脈注射的LNP通常會進(jìn)入肝臟的部分原因。ApoE通過形成脂質(zhì)復(fù)合物并將其轉(zhuǎn)運到表達(dá)低密度脂蛋白受體(LDLR)的細(xì)胞,促進(jìn)LDLR介導(dǎo)的內(nèi)吞作用,內(nèi)在地參與膽固醇代謝。這個概念也適用于LNP,Akinc等證明在缺乏ApoE或LDLR的情況下,與正常條件相比,含有可電離脂質(zhì)KC2的LNP的細(xì)胞攝取顯著降低。Dong報道,含有cKK-E12(一種可電離脂質(zhì))的LNP在ApoE存在的情況下可以更有效地進(jìn)入細(xì)胞。

  LNP配方中的其他脂質(zhì)也可能與ApoE與LNP結(jié)合有關(guān)。Zhang等報道LNP中其他脂質(zhì)成分相同的情況下,DOPE與ApoE的相互作用大于DSPC,表明磷脂結(jié)構(gòu)的變化改變了ApoE與LNP的結(jié)合親和力。Sebastiani等報道稱,ApoE在mRNA-LNP上的吸附導(dǎo)致納米粒子中脂質(zhì)成分的重排,當(dāng)暴露于ApoE時,部分膽固醇從納米顆粒核心重新定位到外殼上。Kim等報道了PEG含量的改變和PEG-脂質(zhì)與甘露糖的結(jié)合可以控制mRNA在肝臟中的細(xì)胞特異性遞送。有趣的是,ApoE在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也很豐富,星形膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生ApoE。Tanaka等探索通過腦室注射向小鼠遞送mRNA-LNP,發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞成功地攝取了ssPalm-LNP。

  ApoE并不是已知的與細(xì)胞攝取差異相關(guān)的蛋白質(zhì)。近,Miao等人證實血清白蛋白允許LNP通過一種ApoE非依賴性的途徑進(jìn)入細(xì)胞,表明了其他血清蛋白的重要性。盡管有許多的研究結(jié)果,但如何充分利用生物分子冠的潛力尚不清楚。生物分子冠負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)對LNP的識別、血液循環(huán)時間和生物分布,找到控制分子冠成分的方法可以實現(xiàn)細(xì)胞、組織或器官的特異性攝取。

總結(jié)

  LNP是一種可高度個性化設(shè)計的核酸遞送載體,在mRNA疫苗遞送中顯示出巨大潛力。此外,LNP在罕見病和癌癥治療方面的潛在價值也不容忽視。mRNA療法可以幫助產(chǎn)生治療性蛋白質(zhì),以恢復(fù)受損組織或器官的功能。全球范圍內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究設(shè)計和完善LNP的單個組分,以便高效、安全地遞送目標(biāo)核酸。

圖13.jpg

圖13:LNP依然未能解決的問題

  然而,LNP還有許多懸而未決的問題,例如,脂質(zhì)膜的性質(zhì)如何影響轉(zhuǎn)染效率?各脂質(zhì)組分在LNP中的定位?長期儲存時脂質(zhì)的分離?核酸如何與可電離脂質(zhì)相互作用?LNP內(nèi)部結(jié)構(gòu)如何防止核酸降解?什么因素影響每個LNP中的RNA數(shù)量?隨著公眾對mRNA疫苗關(guān)注的激增,相關(guān)的研究工作將快速發(fā)展,進(jìn)而開啟納米醫(yī)學(xué)新時代。

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  來源:hello藥學(xué)公眾號

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